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[数据分析] Nature子刊:卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型 [复制链接]

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发表于 2019-11-3 11:33:58 |只看该作者 |倒序浏览

非侵入性脑刺激(NIBS)技术可以用来监测和调节皮层神经回路的兴奋性。长期的皮层刺激可对大脑功能产生持久影响,这为NIBS在慢性神经疾病中的治疗奠定了基础。? ???

在工业化国家中,卒中是造成永久性残疾的主要原因之一, 且治疗结果往往不能满足患者的期望,因此NIBS在卒中后康复治疗中的潜力一直备受关注。尽管许多临床试验都证明NIBS在卒中恢复过程中有积极作用,但证明无效的数量仍令人担忧。? ???

针对上述问题,意大利Campus Bio-Medico大学的研究者在《Nature Reviews Neurology》杂志发文,提出了一种新的针对NIBS治疗更加有效的模型。? ???

作者首先通过比较系统的综述,指出导致NIBS(无创脑刺激)在治疗中的这种不稳定可能是目前作为指导性的理论模型——大脑半球竞争模型过于简化,甚至是错误的。该模型假定,卒中患者患侧对健侧半球间抑制减弱,健侧半球神经兴奋性增强,而抑制健侧异常的兴奋性有利于恢复,且成为了许多研究的理论基础。因此,作者回顾了卒中后突触和功能重组的机制,并提出了一个双模平衡恢复模型,将大脑半球间平衡和功能恢复与病变所保留的结构基础联系起来,该模型适用个别患者的NIBS治疗。


本文重点:

1、本研究对非侵入性脑刺激(NIBS)进行了较为全面的综合分析,指出是NIBS是一种有效促进脑卒中后恢复的方法,但其效果有限,目前还不能广泛应用于临床。

2、 NIBS试验的不成功之处与过度依赖大脑半球间竞争和替代康复模型有关,这些模型过于简化,并不适用于所有的中风患者。

3 、“结构保留度”的概念整合了半球间抑制和代偿模型对未受损网络的影响。

4、提出 “双相平衡”恢复模型,该模型考虑了的大脑剩余网络。

5、提出该模型可将NIBS用于个体化治疗,提高NIBS在脑卒中康复中的疗效。


引言:

中风是世界范围内最主要的死亡原因之一,尽管大多数中风幸存者在发作后有一些自发的恢复,但它仍然是导致欧美国家永久残疾的主要原因。现有的治疗中风的唯一方法是组织纤溶酶原激活剂,它可以挽救处于脑梗死半影区(半影区是介于梗死灶和正常组织间的移行区域,这一概念最早由Abrupt等提出,是指因缺血致使组织电活动停止,但能保持跨膜离子平衡和结构完整的脑区)的危险组织,若在中风发作后几小时内使用,可以减少残疾率。

迄今为止,还没有专门设计用于通过修复受损组织来恢复功能的治疗方法。目前卒中管理的最佳实践是减少卒中影响,采取预防措施避免并发症发生,并通过物理治疗最大限度地恢复各项机能。

早期的康复干预可以改善中风后的手运动功能,也超过了自然恢复所能达到的效果,但大多数患者在中风后6个月仍不能使用受影响的手或手臂进行简单的日常生活活动。机器人协助治疗作为一个优秀的低成本方式增加了单个病人接受治疗机会,因为机器人可以在相同时间内提供比理疗师更高的运动量,但机器人辅助治疗与传统的强化物理疗法相比,几乎没有附加益处。

由于缺乏有效的神经修复措施以及物理治疗对功能恢复的限制,研究人员通过增强感觉运动系统的自然可塑性来改善卒中愈后。如果恢复依赖于重新学习,可以最大限度地利用未受损的大脑,那么增强大脑可塑性从而提高学习能力的干预措施是十分有效的。目前有两种方法很受关注:药物干预和非侵入性脑刺激(NIBS)。本文中将重点讨论NIBS,NIBS已被用于改善步态、忽略症和卒中后失语,本文集中讨论其在手臂和手功能恢复中的应用,因为大多数研究已经评估了NIBS对上肢功能的疗效。

自2012年以来,已有350多篇关于经颅刺激治疗脑卒中的文章。其中包括50多个小型临床试验,评估了NIBS增强手和手臂功能恢复的潜力。最近发表的Meta分析中质疑了该技术的有效性:两个综述不支持使用重复经颅磁刺激(rTMS)或经颅直流电刺激(tDCS)进行中风康复, 其他两项系统评价认为NIBS在卒中恢复方面有中等获益,几乎没有重大不良反应。在此,作者讨论了导致NIBS在临床常规应用中进展缓慢的原因,并提出了NIBS促进中风康复的有效方法。


中风的突触功能障碍

非侵入性神经调节策略可改变谷氨酸能和γ-氨基丁酸介导的(GABA能)回路中的突触连接,这对于运动学习至关重要。了解中风如何改变这些回路,并确定中风相关变化发生的时间进程,有助于开发更有效的神经调节策略。

中风导致能量需求和血液供应不平衡。大脑消耗的大部分能量都用于突触传递和谷氨酸的突触后作用,而突触传递的中断是脑梗半暗带的电沉默(即无法实现电传递)的原因。在谷氨酸能突触水平,缺氧导致局灶性突触后超极化,随后是突触后末端的大量低氧去极化。即使抑制性突触比兴奋性突触更耐缺氧,但由于抑制性中间神经元的兴奋性输入减少,突触去抑制在突触兴奋之前失败,这可能会导致兴奋性毒性,从而导致细胞死亡延迟。

在中风后的几天或几周内,可能出现较慢的同步化。突触可塑性增强的关键期(约90天)与行为快速恢复的最初阶段相平行。在这一时期有两个相反的因素。首先,在小鼠卒中模型中,持续增加GABA信号(持续一个月)可降低神经可塑性;在此期间,增强行为恢复能力可以通过阻断不同步的GABA受体实现。同时,持续增加AMPA受体介导的谷氨酸能兴奋性可促进大脑可塑性和脑源性神经营养因子的释放。

在对啮齿类动物的研究中发现,未受中风影响的区域与中风后遗症的变化密切相关。这些变化包括两侧半球抑制性GABA能突触的减少,与此同时,递质与GABAA受体结合减少,GABAA受体亚基表达也减少。未受影响的非梗死组织中钙离子浓度也发生了变化。


脑卒中后脑活动变化:神经兴奋性和连通性

(Box1,图1)展示了几种可用于评估卒中后急性期和慢性期的兴奋性和连通性改变的方法和方案。本文作者的卒中分类方式:超急性期(发作后6小时内)、急性期(发作后6-24小时)、亚急性(发作后24小时至6周)、慢性(发作超过6周)

在急性期,即使在最大的刺激强度下,患侧的经颅磁刺激也常常不能诱发运动诱发电位(MEPs)。在保留MEPs的患者中,与健侧或健康人相比,患侧运动阈值通常更高,MEPs阈值更低。在最初的几个月里,MEPs可能重新出现并且振幅逐渐增加,而运动阈值则趋于下降。许多作者认为,经颅磁刺激对早期皮质脊髓束完整性的评估以及对恢复期最初几个月皮质脊髓完整性的改善,都与长期的功能结果相关。卒中后最初几小时或几天内缺乏MEPs与临床恢复不良相关,但也有例外报道。卒中后第一周内手臂肌肉中是否存在MEPs是“PREP算法”(由Stinear等人提出)的重要组成部分,通过结合临床上肢力量测量、TMS反应和MRI检查中皮质脊髓束不对称程度,可预测个别患者的康复前景。

中风后,患侧半球的抑制和兴奋之间的平衡转向兴奋,而局部抑制回路的活性降低。

作者的小组最近一项研究表明,短潜伏期传入抑制(SAI;图1c)——中枢胆碱能活动的标志物——在卒中急性期被抑制,SAI抑制作用增强与6个月运动功能恢复良好相关。虽然经颅磁刺激健侧的运动阈值和MEPs振幅一般在正常范围内,但也有报道称SICI降低。TMS可用于研究两个运动皮层之间大脑的连通性,使用成对线圈法(paired-coil method)测试半球间抑制作用(Interhemisphericinhibition,IHI;图1d)。在中风幸存者中,从健侧半球到患侧半球的IHI在肢体四肢收缩时异常持久,并且可能干扰运动开始。

少有描述卒中最初几个月详细神经生理和临床数据的纵向研究,但在一项小型研究中

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